Około 2010 roku współpracująca ze Stvetomirem Markovicem badaczka, zgodziła się ofiarować próbkę swojej (zdrowej) krwi, by wykorzystać ją w badaniach związku układu odpornościowego i raka. Podczas poprzednich badań jej krwi, komórki odpornościowe działały normalnie. Ale potem coś się zmieniło i nikt nie wiedział dlaczego.
Myśleliśmy, że nasze testy nie działają – wspomina Markovic, hematolog i onkolog, którego badania koncentrują się na opracowaniu immunoterapii czerniaka i chłoniaka nieziarniczego. Przez prawie miesiąc zespół zastanawiał się nad zmieniającymi się laboratoryjnymi wartościami kobiety. W tym momencie, była już w widocznej ciąży – śmieje się Markovic, zauważając z perspektywy czasu, jak oczywista zdaje się być odpowiedź. W końcu mnie olśniło – a co, jeśli zmiany mają związek z ciążą?
Czując, że odpowiedź na to pytanie może mieć wpływ na jego badania nad rakiem, Markovic postanowił zbadać komórki łożyska. Przez 8 kolejnych lat, wraz z innymi naukowcami odkrywali niezwykłe podobieństwa, dotyczące tego w jaki sposób komórki nowotworowe i komórki łożyska regulują układ odpornościowy. Wiedza ta, może pewnego dnia pomóc stawiać szybsze diagnozy i skuteczniej leczyć raka. Na razie jednak, naukowcy próbują rozszyfrować cały mechanizm i odpowiedzieć na kontrowersyjnie brzmiące pytanie – czy komórki śmierci wyzyskują mechanizmy, które mają wspierać komórki życia?
Niezwykły proces
Zazwyczaj gdy ciało wyczuwa obcą substancję – jak wirus czy bakteria – wysyła komórki układu odpornościowego, by zaatakowały agresora, wzmacniając jednocześnie układ odpornościowy jako całość. Komórki rakowe są podatne na tego rodzaju atak, ponieważ produkują zmutowane białka, które układ odpornościowy może zidentyfikować jako obce. Mają też jednak sposoby na ukrywanie się.
Jak mówi Markovic, do niedawna większość naukowców uważała, że poza zlokalizowanymi zmianami w pobliżu komórek nowotworowych, układ odpornościowy pacjentów z rakiem funkcjonował normalnie. On jednak, już jako młody naukowiec, nie był przekonany czy to rzeczywiście prawda. Przeprowadzał więc testy, porównując aktywność komórek układu odpornościowego we krwi zdrowych ludzi i pacjentów chorujących na raka.
Odkrył, że rak nie tylko zakłóca odpowiedź immunologiczną wokół guza, a wpływa na cały układ. Już w 2011 roku jego zespół odkrył, że nowotwory mają wysoki poziom konkretnego białka, które hamuje pracę układu odpornościowego i indukuje stan ogólnoustrojowego przewlekłego zapalenia. W wyniku tych procesów, układ odpornościowy staje się nie tylko całkowicie niezdolny do walki, ale coraz bardziej chroni komórki rakowe.
Markovic zastanawiał się, jak niewielka komórka rakowa, może powodować takie dysfunkcje w całym układzie odpornościowym? Wysunął teorię, że nowotwory uczą układ, jak tolerować obce białko. Zbadanie krwi ciężarnej koleżanki było pierwszym krokiem do próby zrozumienia tego mechanizmu. Naukowcy wiedzieli już wcześniej, że w trakcie ciąży układ odpornościowy zmienia się. A te zmiany być może pomogą wyjaśnić, co dzieje się, kiedy chorujemy na raka.
Podobnie jak te nowotworowe, komórki płodowe są obce dla ciała. Połowa genów pochodzi powiem z innego źródła, a w przypadku zapłodnienia dzięki dawcom, wszystkie geny są obce. Zazwyczaj, przeszczepiony niekompatybilny narząd zostaje odrzucony przez organizm. Jednak w czasie ciąży, płód chroniony jest przed układem odpornościowym matki przez łożysko. To posiada zestaw wyspecjalizowanych komórek, tzw. trofoblast, mogący „zakopać” się w ciele matki, nie wywołując ataku układu odpornościowego.
W czasie ciąży układ odpornościowy matki nie jest wyłączany, ale strategicznie tłumiony. Dzieje się tak szczególnie w pierwszym trymestrze, a wszystko po to by umożliwić zagnieżdżenie się. Podzbiór komórek immunologicznych które regulują supresję układu odpornościowego (limfocyty T regulatorowe), uczy się tolerowania komórek płodowych. Naukowcy z Uniwersytetu Stanforda odkryli niedawno, że zmiany w układzie odpornościowym przyszłej matki podążają za konkretnym harmonogramem, „immunologicznym zegarem ciąży”. Co ciekawe, wraz z upływem czasu, limfocyty T regulatorowe stają się coraz bardziej zdolne do tolerowania komórek płodu.
Markovic i jego zespół z Mayo Clinic zastanawiali się, czy nowotwory mogą wykorzystywać te same praktyki, by przechytrzyć układ odpornościowy.
Komórki nowotworowe mogą naśladować komórki trofoblastyczne łożyska, ponieważ tłumią sygnały alarmowe, jednocześnie zwiększając ekspresję mediatorów immunosupresyjnych – czytamy w datowanym na 2015 rok, przeglądzie Markovica i współpracowników. Porównali oni 20 do 30 znanych regulatorów układu odpornościowego w ciąży, z regulatorami układu odpornościowego podczas walki z rakiem.
Kiedy zobaczyłem te dane, niemal spadłem z krzesła – mówi Markovic. Podobieństwo w regulacji układu odpornościowego przez łożysko i raka jest gruntowne. Robią dokładnie to samo, w taki sam sposób.
Szczególna rolę w hamowaniu układu odpornościowego przez raka, odgrywają cząsteczki: PD-L1 oraz galektyna 9. Hamują sprawność naciekających nowotworów białych krwinek i zwiększają zdolności immunosupresyjnych komórek T regulatorowych. PD-L1 znajduje się na powierzchni komórek i działa jak znak stopu, hamując ataki limfocytów T. Markovic i jego zespół testowali poziom galektyny 9 i PD-L1, w osoczu krwi kobiety w ciąży i pacjentów z rakiem. By określić jak wygląda miejscowa kontrola immunologiczna, w miejscach gdzie normalne komórki łączą się z tkanką inwazyjną, zbadano łożysko po porodzie i czerniaka w IV stadium.
W porównaniu z krwią zdrowych, nie ciężarnych osób z grupy kontrolnej, poziom galektyny 9 u kobiet w ciąży i pacjentów z nowotworem był znacznie podwyższony. Podobnie PD-L1, ich poziom w obu grupach był również wyższy. Miejscowo – w komórkach trofoblastycznych łożyska i na krawędzi guza – wykryto wysokie stężenia obu cząsteczek. W badaniu opublikowanym w 2016 roku w magazynie Placenta, zespół Markovica stwierdza, że rzeczywiście istnieją uderzające podobieństwa między trofoblastami i nowotworami.
Oczywiście komórki odpornościowe we krwi ciężarnej badaczki przestały zachowywać się „normalnie”, bowiem w ciąży układ ten nie jest normalny. Uświadomienie sobie tego, popchnęło cały projekt laboratoryjny w kierunku zrozumienia immunologii ciąży, jako modelu odporności na raka – powiedział Markovic.
Naukowcy przyglądają się sprawie
Markovic nie jest sam. Badacze z innych instytucji również odkrywają podobieństwa między ciążą, a rakiem. W obu przypadkach układ odpornościowy nie tylko ignoruje inwazyjne komórki, ale aktywnie zachęca je do wzrostu. Naukowcy z Rosalind Franklin University of Medicine and Science w Chicago odkryli, że istnieje niezwykłe podobieństwo między komórkami które wspierają wzrost i rozwój łożyska i nowotworów. Robią to poprzez aktywację części odpowiedzi immunologicznej, która inicjuje i pomaga kontrolować naprawdę tkanek. – zauważają naukowcy na łamach Gynecologic Oncology.
Badacze z University of Otago w Nowej Zelandii również zauważyli, że ta zmienna funkcja immunologiczna występuje wtedy, gdy określony zestaw genów jest włączony lub wyłączony. Zasadniczo używamy ludzkiego łożyska jako modelu do identyfikacji genów, które odgrywają kluczową rolę w inwazji. Zarówno w przypadku łożyska, jak i raka. – napisała dr Chi Sutherland, prowadząca projekt.
Istnieje coraz więcej dowodów na poparcie funkcjonalnych i molekularnych podobieństw, pomiędzy łożyskiem a rakiem. Jednak nikt nie przyjrzał się konkretnej klasie genów, którymi jesteśmy zainteresowani – dodała.
Dr Sutherland obserwuje grupę genów, znanych jako pochodzące z retrotranspozonu. W łożysku odkryto te geny, działające w szlakach związanych z wieloma narządami inwazji: supresją immunologiczną, wzrostem naczyń krwionośnych, proliferacją komórek i stanem zapalnym.
Wśród ssaków, łożysko ludzkie dokonuje bardzo rozległej inwazji ścianek macicy. Ten wysoki poziom interakcji sprawia, że przepływ substancji odżywczych i odpadów, między matką a płodem, staje się bardziej skuteczny. Może jednak wywołać też silniejszą odpowiedź immunologiczną ze strony matki. Podczas zapłodnienia i rozwoju płodu, proces ten jest niezwykle złożony i skomplikowany.
Uważamy, że geny które normalnie ulegają ekspresji w łożysku, by ułatwić inwazję, ponownie aktywują się w komórkach nowotworowych i wspierają inwazję również w tym kontekście – wyjaśnia Sutherland. Jej projekt ma na celu zidentyfikowanie większej liczby łożyskowych genów pochodzących z retrotranspozonu, a także określenie czy są one również aktywowane w komórkach rakowych i (jeśli tak) czy ułatwiają inwazję komórek rakowych.
Uważamy, że niektóre z tych genów mogą zostać „uprowadzone” przez komórki rakowe i przyczyniać się do wspólnej inwazyjnej charakterystyki łożyska oraz raka. Jeśli tak jest, komórki nowotworowe faktycznie wykorzystują mechanizmy przetrwania płodu w łonie kobiety.
Leczenie dziś
Obecnie, w immunoterapii nowotworów stosuje się kilka leków hamujących PD-L1. Problem polega na tym, że komórki T atakując komórki rakowe, mogą uszkodzić też te zdrowe. A to prowadzi do szeregu skutków ubocznych. Sutherland mówi, że badane przez nią geny są już wyciszone w zdrowej, dorosłej tkance. Teoretycznie więc, naukowcy powinni być w stanie zaprojektować terapie, które ponownie wyciszą je w komórkach rakowych. Bez skutków ubocznych.
Markovic planuje zbadać choroby łożyska, by sprawdzić czy możliwe jest kontrolowanie układu odpornościowego. Ma nadzieję, że jeśli lepiej zrozumiemy te biologiczne mechanizmy, mogą one rzucić nowe światło na leczenie raka. Wspomina, że kiedy powiedział swojej żonie – kardiologowi – o odkryciu uderzających podobieństw między tym, jak rak i łożysko kontrolują układ odpornościowy, ta nie wydawała się zaskoczona. Widzisz? Kobiety od początku miały odpowiedź – powiedziała.
Źródło:
https://www.scientificamerican.com/article/can-pregnancy-help-scientists-better-understand-cancer/#
Opracowała Ewa Wysocka
